Μετά το 1204 και μέχρι τον 15ο αι. η περιοχή υπάγεται στο Δεσποτάτο της Ηπείρου, με κυριότερα κέντρα τα κάστρα της Ναυπάκτου, του Αγγελοκάστρου, του Βλοχού και της Βόνιτσας.

Ταυτόχρονα όμως μετατρέπεται σε πεδίο συγκρούσεων ανάμεσα σε Έλληνες, Ιταλούς, Αλβανούς και Σέρβους. Από τους Έλληνες η περιοχή περιέρχεται στους Σέρβους ηγεμόνες και από αυτούς στους Αλβανούς για να καταλήξει στους Ιταλούς κόμητες της Κεφαλλονιάς, με πρώτο τον Κάρολο Α΄ Τόκκο.

Οι κληρονόμοι του Καρόλου καλούν τους Τούρκους, οι οποίοι καταλαμβάνουν σταδιακά όλη την περιοχή.

Στην Αιτωλοακαρνανία έχει διασωθεί ο μεγαλύτερος αριθμός μεσοβυζαντινών και υστεροβυζαντινών μνημείων της βορειοδυτικής Ελλάδας.

Ένας μικρός αριθμός ναών που χρονολογούνται από τον 6ο μέχρι τον 12ο αι. αρχικά κτίστηκαν ως τρίκλιτες βασιλικές, αλλά στη συνέχεια μετατράπηκαν σε μονόχωρους με δίρριχτη στέγη και λιτό κεραμοπλαστικό διάκοσμο.

Σπουδαία θρησκευτικά και καλλιτεχνικά κέντρα αυτής της εποχής αποτελούν τα σπηλαιώδη μοναστηριακά συγκροτήματα ή τα μικρότερα σπήλαια - ασκηταριά (Άγιοι Πατέρες, Άγιος Πέτρος, Άγιος Νικόλαος στη Βαράσοβα, Άγιος Νικόλαος Κρεμαστός στη δυτική πλαγιά του Αρακύνθου στην περιοχή της Αιτωλίας, Άγιος Ανδρέας Χαλκιόπουλων Βάλτου και Αγία Ελεούσα Μύτικα στην Ακαρνανία).

Από τον 13ο αι., οπότε η περιοχή περιέρχεται στο Δεσποτάτο της Ηπείρου, εμφανίζονται νέα στρατιωτικά κέντρα και κτίζονται ωραιότατοι ναοί.

Η Παναγία στο Κάστρο της Παραβόλας, οι δυο εκκλησιές Σταμνάς, ο Άγιος Γεώργιος του Αγγελοκάστρου, οι Άγιοι Απόστολοι Νερομάνας, η Αγία Σοφία Μόκιστας στην Αιτωλία, ο Άγιος Στέφανος Ριβίου, η Παναγία της Πρεβέντζας κ.α. στην Ακαρνανία φέρουν έντονα αρχιτεκτονικά στοιχεία από την τέχνη του Δεσποτάτου.

Οι πρώτοι αιώνες της Μεταβυζαντινής περιόδου χαρακτηρίζονται από μικρούς ναούς με απλή και φτωχή διακόσμηση.

Εκ νέου άνθηση παρατηρείται από τα τέλη του 16ου αι.